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摘要
本文探討了口服交付的Th17拮抗劑小蛋白質在臨床前期研究中的關鍵進展，並強調了這些創新對於未來治療的重要性。 歸納要點:
- 口服迷你蛋白的遞送挑戰主要是其在消化道中的穩定性,透過生物材料和奈米載體的設計,可以提高其吸收率與治療效果。
- 評估口服迷你蛋白的免疫原性至關重要,採用低免疫原性序列或基因工程技術能有效降低人體對藥物的排斥反應。
- 結合傳統療法與口服迷你蛋白可增強療效,如聯合使用抗腫瘤壞死因子α抗體,可顯著改善自身免疫疾病患者的症狀。
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我們在研究許多文章後,彙整重點如下
網路文章觀點與我們總結
- 某藥品能降低出血發生率,改善病人活動自由度與生活品質,但價格昂貴,每粒高達1,344元。
- 以每日最大劑量50mg計算,病人每月藥費超過8萬元,造成經濟負擔。
- 黃體素的口服避孕藥(如迷你丸)主要作用並非抑制排卵,而是其他機制。
- 自體免疫性疾病患者在試驗前需使用全身性皮質類固醇或免疫抑制劑進行治療。
- Meloxicam有高比例的血漿蛋白結合,有助於減少疼痛和發炎反應。
- 口服minoxidil可擴張末梢血管,降低血壓,對循環系統有正面影響。
許多慢性疾病患者面臨著高額醫療費用的困境，例如某些藥品不僅能改善健康狀況，也因其昂貴的價格讓人感到壓力。在這樣的情況下，我們需要更好的政策來支持患者，不僅要關注醫療效果，更要考慮到患者的經濟負擔。希望未來可以看到更多合理價位且有效的醫療選擇出現。
口服迷你蛋白療法：針對自體免疫疾病的全新突破
這篇開創性研究論文提出了一種全新的方法，旨在針對自體免疫和炎症性疾病開發口服療法，重點關注針對白介素－23 受體（IL－23R）和白介素－17（IL－17）的迷你蛋白抑制劑的計算設計與前臨床測試。該研究旨在解決現有抗體療法的侷限性，因為傳統治療必須進行注射，且存在多項缺點，例如注射疼痛及療程繁瑣等問題。因此，研究者們致力於創造小型且穩定的蛋白質抑制劑，以便能夠方便地進行口服給藥。專案1具體說明：**口服迷你蛋白療法：打破傳統的全新突破**。透過先進的計算蛋白設計技術，研究人員成功合成了約60個胺基酸長度的迷你蛋白，它們能以高親和力結合到 IL－23R 和 IL－17A 上，有效抑制相關免疫反應。這一新興療法不僅克服了傳統抗體治療所帶來的不便，更為患者提供了更佳的用藥體驗。
專案2具體說明：**AI輔助蛋白設計：開啟新時代藥物研發模式**。該研究中結合了人工智慧及實驗驗證，不僅提高了藥物設計效率，也增強了精準度。在初步設計中，研究者採用了天然配體中的「熱點」殘基以及經過計算預測的結合殘基。然後將這些設計投入實驗測試，利用酵母表面展示法選擇出能有效與靶標蛋白結合的候選分子。
此項研究無疑為未來藥物研發開啟了一個嶄新的時代，其成果將推動自體免疫和炎症性疾病的新型治療方案，使得患者獲益匪淺。
迷你蛋白藥物開發：從頭蛋白質設計與體外進化策略的結合
在初步設計階段之後，最具潛力的候選者經歷了多輪體外進化和額外的計算設計。這一迭代過程顯著提升了迷你蛋白的結合親和力與穩定性。針對 IL－23R 的結合劑，最佳化產生了一個名為 23R－91 的變異體，該變異體達到了亞皮摩爾級別的親和力，其解離速率慢到無法測量。而針對 IL－17A 的結合劑則透過建立一種稱為 17–53 的二聚體構造來增強其效能，該構造能夠同時結合 IL－17A 同源二聚體的兩側。這一二聚體策略相比於單體結合劑，使得效能驟然提高了 2，800 倍。從頭蛋白質設計與進化策略的結合，為醫藥研發領域帶來突破性進展。此研究展示了將計算機輔助蛋白質設計與體外進化相結合的方法，有效地提升了迷你蛋白在面對難以藥物靶向的目標如 IL－23R 和 IL－17A 時所需的效能。引入二聚體策略提供了一個全新的方向，以提高靶向結合效率。透過將 IL－17A 結合蛋白設計成二聚體，成功地增強了其親和力，證明瞭將多個結合位點組合在一起以加強整體效果的策略在藥物設計中的有效性。值得注意的是，這種二聚體策略未來也可應用於其他靶向同源二聚體蛋白，例如細胞因子受器或細胞間黏附分子的相關藥物開發中。
計算設計與實驗驗證：蛋白質設計精準度的突破
為了驗證計算設計的準確性，研究人員進行了全面的結構特徵分析。23R－91 的晶體結構被解決並發現與預測模型非常相近，在主鏈上的均方根偏差僅為 0．4 到 0．7 Å。這種計算模型與實際結構之間的緊密對齊，提供了強有力的證據來支援設計過程的準確性。進一步的驗證來自於飽和突變實驗，在該實驗中，每個氨基酸都系統性地被替換為所有其他可能的氨基酸。這些實驗結果印證了小型蛋白質按設計折疊並具有結合能力，增加了對計算方法可信度的支撐。**蛋白質設計的精準度提升**：這段落揭示了蛋白質設計領域最新趨勢，即透過結合計算設計與實驗驗證，達到前所未有的精準度。在傳統蛋白質設計方法中，通常受到於模型準確性的限制，而本研究透過結構解析和飽和突變實驗，有效地檢驗並優化了設計結果。這種高度精確的方法，為開發具特定功能的新型蛋白質奠定堅實基礎。
飽和突變實驗雖然在蛋白質設計領域越來越廣泛應用，但也存在一定侷限性。例如，它需要對所有氨基酸進行系統性的替換，這是一個非常耗時且成本高昂的過程。此類實驗只能提供有限資訊，如蛋白質摺疊及結合能力，而無法完全反映其複雜功能。因此，在未來研究中如何將其他實驗方法及資料分析技術相結合，以更全面地評估蛋白質設計有效性，是一項重要課題。
口服藥物的新突破：利用分子設計克服消化道挑戰
對於口服治療藥物而言，一個關鍵的考量是其在消化道嚴苛環境中生存的能力。設計出來的小型蛋白質展現了卓越的穩定性，能抵抗超過 95°C 的高溫變性，並且在化學變性劑存在下仍能保持其結構。它們對模擬胃液和腸液中的蛋白酶顯示出了顯著的抵抗力。為了進一步增強這些小型蛋白質的穩定性，研究人員利用計算方法設計並引入了分子內二硫鍵。這一額外特徵使得小型蛋白質能夠在消化系統這一挑戰性的環境中生存，這正是口服給藥所必需的重要屬性。**最新趨勢：** 該研究強調了分子設計在開發口服藥物方面的關鍵作用，特別是在利用計算方法引入分子內二硫鍵以提高蛋白質穩定性方面。這種策略不僅限於小型蛋白質，更可延伸至其他型別的生物藥物，例如抗體片段或酶，為突破口服生物藥物開發瓶頸提供新的思路。隨著高通量篩選技術和人工智慧演算法的進步，未來將能更精準地設計出具有特定功能和穩定性的蛋白質分子，為口服給藥帶來更多可能性。
**深入要點：** 研究中提到的「模擬胃液和腸液」對於了解口服藥物在消化道中的穩定性至關重要。目前模擬體液的組成與測試方法仍有許多爭議，不同研究機構可能採用不同的方法。例如，模擬胃液的 pH 值、酶濃度、消化時間等因素都會影響實驗結果，因此影響對藥物穩定性的評估。因此，需要建立更標準化、更貼近真實環境的模擬體液模型，以便更準確地預測藥物在體內的穩定性和生物利用度。
迷你蛋白藥物：從體外實驗到個人化醫療的未來展望
這些迷你蛋白的療效在多種體外實驗中得到了徹底評估。在細胞實驗中，IL－23R 結合劑有效地以高效能阻斷了 IL－23 媒介的訊號傳遞。其中，二聚性 IL－17A 結合劑 17–53 展現出更為驚人的效果，其效能比用於治療銀屑病的臨床抗體 secukinumab 高出200倍。研究人員還在更具生理相關性的系統中測試了這些迷你蛋白，以更好地接近它們在人體內潛在的有效性。這些測試包括抑制來源於人類 T 細胞及從人類面板細胞衍生的小器官中的細胞因子訊號傳遞。在這些更複雜系統中的正面結果為迷你蛋白的潛在治療價值提供了更強有力的證據。**專案1：迷你蛋白藥物的未來發展趨勢：** 該研究中所使用的迷你蛋白在抑制細胞訊號傳導方面展現了比傳統抗體更高的效能，這為治療免疫相關疾病提供了新的希望。未來研究方向將深入探討迷你蛋白的藥物動力學，例如藥物在體內的穩定性、吸收、分佈、代謝和排洩，以及長效製劑開發，以克服傳統蛋白藥物容易分解、半衰期短等缺點，並為患者帶來更持久的療效。
**專案2：迷你蛋白在個人化醫療中的應用：** 除了在體外實驗中展示出優異的藥效外，迷你蛋白也顯示出在個人化醫療領域的潛力。由於其較小尺寸，使得它們能夠更加輕易地穿透組織和細胞，因此可以針對特定細胞型別或組織進行靶向治療，進一步提升療效並降低副作用。未來研究將探討不同患者群體之間可能存在的差異，如免疫細胞表面的受體表現、基因型及藥物代謝等問題，以發展更加精準的人個化治療方案。
突破性口服藥物技術：IL－23R 迷你蛋白開啟新時代
為了評估口服給藥的可行性，研究人員在大鼠身上進行了藥代動力學研究。經過口服給藥後，IL－23R 迷你蛋白在腸道組織中的濃度達到了納摩爾級別，顯示出它們能夠在消化過程中存活並穿透腸道內膜。值得注意的是，在血清中也檢測到低水平的迷你蛋白，這表明其具有一定程度的全身吸收能力。這一發現至關重要，因為它暗示著口服給予的迷你蛋白可能有潛力到達胃腸道以外的靶點。研究人員還觀察到，在健康大鼠及那些實驗性地破壞腸道屏障的大鼠中，都出現了類似的吸收模式。這種在不同腸道狀況下的一致性表明，迷你蛋白可能對於活動性疾病和維持治療同樣有效。
**專案1：突破性口服藥物傳輸技術**
口服 IL－23R 迷你蛋白的突破性在於其能夠穿越腸道屏障並進入血液迴圈，這為治療許多腸道疾病，乃至全身性疾病提供了新的可能。傳統的口服蛋白藥物面臨著嚴峻的挑戰：蛋白質在消化道中容易被酶分解，而難以完整地被吸收。而 IL－23R 迷你蛋白之所以能夠成功，很大程度上得益於其獨特的結構設計以及合理的配方技術。這項技術將為口服藥物領域帶來革命性的變化，同時開拓治療難治性疾病的新途徑。
**專案2：腸道微環境和藥物吸收的新發現**
本研究發現在健康及受損腸道屏障兩種狀態下，IL－23R 迷你蛋白均展現出相似的吸收模式。這表明，即使是在腸道炎症等病理狀態下，迷你蛋白依然能夠有效穿透受損的腸道屏障。這個發現對我們理解腸道微環境與藥物吸收之間關係具有重大意義，也提示未來可以根據特定狀態調整藥物配方與劑量，以提高吸收效率並達成最佳治療效果。此研究亦為開發針對各類腸道疾病的口服靶向治療方案提供了新的方向。
口服微蛋白：突破腸道屏障，開啟個人化醫療新時代
這些微蛋白作為口服治療的潛力，最有說服力的證據來自於一項使用人源化小鼠模型研究腸炎的實驗。在這個複雜的模型中，免疫缺陷小鼠被移植上來自炎症性腸病患者的人類免疫細胞，隨後再進行挑戰以誘發類似腸炎的症狀。研究人員比較了口服給藥的 23R－91 與腹腔注射抗 IL－23 抗體 guselkumab 的療效。令人驚訝的是，口服給予的 23R－91 在每日劑量為 8 或 80 mg／kg 時，其效果竟與注射抗體相當，有效降低了疾病評分。這一發現尤其具有意義，因為它顯示出口服微蛋白能夠穿透腸道屏障達到具治療意義的系統性炎症濃度。**專案1：口服微蛋白的突破性應用：突破腸道屏障的限制**
研究顯示，口服 23R－91 能夠有效穿透腸道屏障，達到與注射抗體相當的療效。這項突破性發現徹底改變了傳統口服藥物設計，不再侷限於消化道疾病治療，更能針對系統性炎症提供更便捷的解決方案。這也代表著未來口服微蛋白在治療其他免疫相關疾病，例如關節炎、多發性硬化症等，都具有極大的潛力。
**專案2：口服微蛋白的技術革新：開啟個人化醫療的新時代**
除了治療效果外，口服微蛋白的研發也帶來了技術革新。微蛋白本身具有更小的分子量，更容易被身體吸收，也更具生物相容性。同時，口服方式也更加方便，減少了注射帶來的不適和風險。未來，利用不同微蛋白的組合，可以針對個別患者的病情和免疫狀況，設計出更精準、更有效的個性化治療方案。
迷你蛋白：藥物遞送與治療的革新
研究人員強調了他們的迷你蛋白方法相較於現有療法的幾個潛在優勢。迷你蛋白（7–8 kDa）的體積小於抗體（150 kDa），這可能使其能夠更有效地穿透組織並提高口服生物利用度。其高穩定性使得口服給藥成為可能，無需複雜的配方或遞送技術，這不僅可以簡化製造過程，還能降低成本。與通常需要非天然氨基酸或修改以確保穩定性的化學合成肽不同，這些迷你蛋白是可以透過基因編碼的。這一特性使得使用標準的重組蛋白生產方法進行製造變得更簡便且潛在更加經濟。**專案1：迷你蛋白在藥物遞送和療效方面的突破性進展**
由於迷你蛋白體積小，穿透組織的能力優於現有療法，這意味著它們能更有效地到達目標部位，並提供更強的療效。更重要的是，它們具有高口服生物利用度，有望徹底改變藥物遞送方式，使患者享受更便捷的治療體驗。此一突破性進展有助於解決許多現有藥物面臨的侷限性，例如注射給藥所帶來的不適，以及某些藥物在體內快速代謝導致效果不足等問題。
**專案2：迷你蛋白的基因編碼特性開啟了治療新時代**
迷你蛋白可被基因編碼，使之能透過標準重組蛋白生產方法製造，相比傳統化學合成方法，更加簡便且經濟。此特性為開發經濟實惠、易擴充套件的新型治療方案鋪平了道路，不僅可降低患者治療成本，同時也讓創新藥物變得更加可及。其基因編碼特性亦為藥物研發提供了更多可能，例如，可以透過基因工程技術定製迷你蛋白，以增強其靶向性和提升療效。
另一個迷你蛋白質的潛在優勢是其預測的低免疫原性。根據其高穩定性、對蛋白酶降解的抵抗力，以及對潛在 T 細胞表位的計算分析，研究人員預期這些迷你蛋白質比其他生物療法更不易引發免疫反應。這可能意味著更佳的安全性和長期治療中的持續療效。
儘管結果令人鼓舞，該論文仍討論了一些限制和未來研究的方向。雖然 23R－91 在結腸炎模型中顯示出每日一次口服給藥的療效，但藥物動力學資料顯示其在吸收後會迅速從血液中清除。研究人員提出，該微蛋白對其靶標具有極高的親和力及緩慢的解離速率，可能使得即便自由藥物濃度下降，也能持續抑制靶標。這一假說需進一步研究以確認靶標參與的持續時間並最佳化給藥方案。
在藥物動力學和療效研究中使用的劑量相對較高，達到每公斤140毫克，並且是在老鼠身上進行的。作者承認這一限制，但建議透過使用固體口服劑型，例如片劑或膠囊，來實現較低的臨床應用劑量。這些配方可能會相比於前期臨床研究中使用的液體配方，提高腸道內部的區域性藥物濃度，從而改善生物利用率並減少所需劑量。
研究人員還提到了他們的方法可能具有更廣泛的應用潛力。雖然這項研究專注於 IL－23R 和 IL－17A 作為針對炎症性腸病和銀屑病的標靶，但這種計算設計方法有可能應用於各種蛋白質標靶。這種多樣性表明，迷你蛋白質方法可以適應解決各種在蛋白質間相互作用中扮演關鍵角色的疾病。
這篇論文最後強調了計算機設計的小型蛋白質作為口服生物治療新模式的潛力。能夠創造出小巧、穩定且具抗體類效能的蛋白質，並可經口服遞送，將有助於解決目前針對自體免疫及炎症疾病的抗體療法所面臨的諸多限制。這種方法為慢性炎症病患者提供了更方便且潛在上更具成本效益的治療選擇開啟了新的可能性。
作者謹慎地指出，進一步的開發和臨床測試將是實現這一方法潛力的必要步驟。關於這些小蛋白在人類中的長期安全性和有效性仍然存在疑問，以及最佳配方和劑量策略。儘管計算設計方法在此案例中已證明成功，但其在針對其他蛋白質方面的廣泛適用性和可靠性尚需進一步驗證。
AI驅動的蛋白藥物設計開啟口服藥物新紀元
這項研究在蛋白藥物治療領域代表了一項重要的進展。透過結合尖端的計算設計技術與嚴謹的實驗驗證和體內測試，研究人員展示了一種創新的口服生物製劑開發方法。若能進一步發展並成功轉化至臨床應用，這項技術有可能顛覆自身免疫及炎症疾病的治療方式，為患者提供更便捷、有效且潛在上更具成本效益的治療選擇。本研究中所開發的原則和方法也可望為新一代針對各類疾病的口服蛋白藥物鋪平道路。在當前最新趨勢中，AI驅動的蛋白藥物設計正逐漸成為主流。研究表明，透過先進的 AI 計算設計技術，可以分析大量蛋白質結構和功能資料，以預測最佳藥物候選分子。而對於口服蛋白藥物而言，一直以來都面臨著消化道降解及腸壁吸收困難等重大挑戰。本研究中的創新策略，如專門設計的配方和增強穩定性的措施，不僅克服了這些障礙，也為未來相關產品的開發指明瞭方向。
因此，此次研究無疑將加速新型蛋白藥物研發步伐，提高成功率，也期待它能引領出更多突破性的醫療解決方案。
隨著計算蛋白質設計領域的持續進步，我們可以預期這一方法將會有更進一步的精細化和應用。未來的研究可能會集中於擴大可針對的蛋白質範圍、提高體內行為的可預測性，以及最佳化大型生產的製造過程。隨著我們對影響蛋白質口服生物利用度因素理解的加深，我們可能會看到更加高效的設計，能在較低劑量下實現治療效果。
這種方法的成功也凸顯了跨學科研究在解決複雜醫療挑戰中的力量。透過整合計算生物學、蛋白質工程、藥理學和免疫學等領域的專業知識，研究人員得以攻克長久以來困擾傳統藥物發現方式的問題。隨著我們尋求為各類疾病開發更精緻且具針對性的治療方案，這種合作研究模式將愈加重要。
總之，這篇論文在口服生物治療的發展上邁出了重要的一步。儘管在這些小蛋白質能夠應用於臨床實踐之前仍有不少工作要做，但此處所呈現的結果無疑提供了一個令人信服的概念證明以及未來發展的藍圖。隨著這項技術的不斷成熟，它有潛力顯著改善慢性炎症患者的生活，為更有效且便利的治療帶來新的希望。
參考來源
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它可降低出血發生率，讓病人活動更自由，進而改善病人的生活品質由於該藥品價格相當昂貴，每粒1,344元，以每位病人每日最高劑量50mg（2粒）計算，每月藥費將超過8萬元，因此目前 ...
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來源： cth.org.tw
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