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摘要
本文探討小分子藥物的最新發展趨勢，以及它們在現代醫療中的重要角色，幫助讀者了解未來治療的新方向。 歸納要點:
- 小分子藥物與生物製劑的結合可提升靶向治療效果,並減少副作用,例如抗體-藥物偶聯物技術。
- 人工智慧加速小分子藥物的開發過程,透過機器學習分析數據來預測藥物與靶點的相互作用。
- 小型藥物製造正朝向連續製造和微型化技術發展,以提高效率、降低成本及優化生產流程。
從古老智慧到科技革命：探索人類治療疾病的漫漫長路
自古美索不達米亞文明的蘇美爾和巴比倫以來，人類便開始試圖利用自然界中的外部物質來操控疾病的發展與程序。這些文明以及隨後的大多數社會，缺乏今天所擁有的全面科學理解，包括生物學、化學和物理學，因此取得進展往往是偶然的。例如，在埃及的記錄中，柳樹皮被用來治療疼痛、炎症和發燒。而在19世紀，科學家則成功從柳樹皮中提取出水楊苷，並合成了乙醯水楊酸，即阿司匹林。雖然古代文明偶然間找到了有效的療法令人印象深刻，但這些療法卻常常寥寥可數。新有效療法的發現通常需要幾個世紀甚至千年之久，而在此過程中，更殘酷、不尋常且無效的療法卻更為普遍。例如，就在兩個世紀前，血放術被認為是導致喬治·華盛頓因喉嚨感染而去世的重要原因之一。如今科技進步帶來了藥物發現上的革命性變革。AI演演算法正在被廣泛應用於分析龐大的生物醫學資料，以預測藥物候選分子的活性、毒性及藥效。這項技術不僅能加速新藥開發，同時也能根據個人基因組量身設計藥物，使得治療更加精準且副作用降低。例如，AI在天然產物資料庫中的分析已顯示出巨大潛力，有助於科學家更快速地篩選出具備藥效的新分子，例如從植物當中尋找新的抗癌藥物。因此，我們可以看到，在歷史悠久的人類醫療探索道路上，科技正引領著我們向前邁進，使得未來可能迎來更安全、更有效的治療方案。
我們在研究許多文章後,彙整重點如下
網路文章觀點與我們總結
- 小分子藥物在過去一世紀內成為治療的重要選擇,但其體內遞送面臨挑戰。
- 精準醫療已成為新藥開發的主流趨勢,並驅動了對新型抗體藥物複合體(ADC)的研究與應用。
- 中央研究院研發出利用小分子藥物轉化人類纖維母細胞為視網膜前驅細胞的新技術,顯示出高效能的轉化能力。
- 產業技術司積極投入抗體藥物複合體及免疫活化劑等癌症、小分子藥品的開發,以解決難治疾病問題。
- 國家衛生研究院成功研發的小分子抗癌藥物傳輸系統DBPR115,具備國際專利技術,能有效針對腫瘤進行治療。
- 本月將探討電腦虛擬篩選、高通量篩選和蛋白降解藥物等現代小分子藥物開發技術。
隨著科技進步，小分子藥物在醫療領域越來越受到重視。這不僅是因為它們在治療上的多樣性與效果，更因為新的研發技術如ADC、細胞轉化等持續推陳出新。我們正朝著更有效且精準的醫療方向邁進，希望未來能夠以更低成本提供患者更好的治療方案。
生物學的演化與醫學的進步
生物學領域的演變，得益於顯微鏡的發明、細胞的發現以及對DNA角色的解釋，促進了醫學科學的爆炸性進步。科學理論是對某些現象產生原因的解釋，它們主張存在可以透過實驗結果來檢驗的真實事物和過程。因此，這些理論為未來研究搭建了一座支架，同時也提供了被未來競爭理論推翻的機制。當達爾文提出他的演化理論時，他隱含地認為必須有某種方式使資訊能在世代之間傳遞，即便他在《物種起源》中承認具體機制尚不清楚。掌握某種東西必須存在以滿足這一角色後，DNA／RNA作為有機體資訊儲存方式的理論便逐漸形成。隨著選擇單位在由DNA編碼的基因中找到，我們第一次獲得了對身體內觀察到現象如何產生的基礎理解。
專案1具體說明：**生物科技的飛躍發展**：隨著對DNA／RNA理解逐漸深入，基因工程、基因療法等生物科技蓬勃發展。利用基因編輯技術，如CRISPR－Cas9，科學家們已能精準地修改基因，為治療遺傳疾病、開發新藥物及改良農作物等領域帶來革命性的突破。這也彰顯了科學理論如何引導科技進步並為人類社會帶來福祉。
專案2具體說明：**演化醫學的崛起**：基於對演化過程的理解，演化醫學成為近年來生物學領域的新興分支。它從演化角度探討疾病的起源、發展和治療方法，並且為解決現有醫學難題提供新思路。例如，演化醫學研究揭示人類在演化過程中積累的一些基因特徵可能導致對現代環境適應性下降而引發慢性疾病。這樣的新視角也為制定更有效率的疾病預防策略提供了全新的方向。
自20世紀以來，隨著我們對細胞及生物過程的理解加深，我們一直夢想著能夠有效對抗人體異常狀態的強大方法。藥物和生物製劑開始出現並迅速發展。當這一切與二戰後的資訊與計算機時代相遇時，我們又夢想著能夠在體內執行、即時對抗損傷與失調的微型機器。在流行文化和媒體中，這些機器被描繪成縮小版的裝置，就像可以在身體內航行的小船。
在這篇文章及接下來的兩篇中，我將介紹我在開頭提到的三大生物技術類別：藥物、生物製劑和奈米技術。對於每一類別，我將概述其定義以及它們之間的區別，並探討這些領域如何隨著時間演變，附上旗艦案例研究，最後也會觸及一些當前在其發展過程中的創新。我希望這些簡介能作為未來深入探討每個主題的基礎。
小分子藥物、生物製劑與奈米技術：未來醫療的融合與展望
小分子藥物：指的是經過化學合成，旨在與人體內特定生物途徑互動的分子。某些被定義為生物製劑的藥物，如抗生素，因其體積小、相對簡單的製造過程，以及與其他生物製劑在開發流程上的顯著差異，而被視為小分子藥物。常見的例子包括阿斯匹林、抗生素和他汀類藥物。生物製劑：源自於活體生物或其細胞的物質。在某些情況下，生物製劑可以是整個細胞，例如工程化的 T 細胞。其他例子則包括像胰島素這樣的激素、抗體及疫苗。
奈米技術：創造如奈米粒子等材料或成分，以便在細胞內執行 1 到 100 奈米級別的功能，例如將顆粒送入細胞內或修復損傷。作為參考，DNA 雙螺旋的大約直徑為 2 奈米，而水分子的直徑則為 0．275 奈米。其中一個實際應用是奈米粒子攜帶 mRNA 疫苗及其他療法進入細胞。
傳統上，小分子藥物與生物製劑是兩個截然不同的領域。隨著科學研究的不斷進展，這兩者之間的界線逐漸模糊。這種變化源於對生命複雜機制更深刻的理解以及新技術的不斷發展。例如，結合小分子藥物與生물製劑的新型混合藥品正日益受到重視，它們不僅保留了小分子藥品高靶向性的優勢，同時也具備了強大的生效能力。
其中，以 CAR－T 細胞療法最具代表性，它透過將嵌合抗原受體 （CAR） 基因匯入患者自身 T 細胞，使得 T 細胞獲得識別並殺死癌細胞的能力。不僅如此，在藥品研發中，奈米技術也正在引領革命性應用，其能夠精確地將治療成份輸送至目標部位，大幅提升療效並降低副作用。因此，我們有理由相信，小分子藥品、生物製劑及奈米技術之間日益融合所帶來的新治療方法，將會改變未來醫學介面貌，也讓我們對疾病治療充滿希望。
從經驗法則到精準醫療：藥物發展的演進
正如我們在引言中提到的，藥物使用的概念，即將外部化學化合物輸入人體，追溯至有文字記載的歷史。最初，人們依賴一些經驗法則，認為特定的天然物質會產生某種效果。隨著科學進步，下一個重大突破是從這些天然物質中分離出活性成分。自19世紀起，化學科學領域開始對這些化合物進行第一次分離和合成。在1805年，化學品嗎啡成功地從鴉片中被分離出來，而到了同一個世紀末的1897年，由拜耳公司人工合成了阿斯匹林。這一合成標誌著現代藥理學的開端。隨著20世紀科技與生物及化學理解的不斷提升，使得抗生素如青黴素、他汀類藥物、化療藥等得以大量生產。我們正邁入個人化藥物的新時代。透過基因檢測和生物標記分析，可以更精準地預測患者對藥物的反應並制定個人用藥方案。例如，根據患者的基因型選擇更有效且副作用較低的藥物或者調整劑量，以提升治療效果。同時，在藥物發現和開發過程中，人工智慧（AI）的應用也愈加普遍，它能夠分析海量資料、識別新靶點並設計新藥，有望解決全球健康挑戰。
總之，不論是透過傳統的方法還是現代科技手段，我們都在不斷探索如何讓醫療更加精準與高效，以期改善每位患者的生活質量。
藥物的定義特徵，也被稱為小分子藥物，是它們能夠被分離、合成並可能進行修改。正如我們將在生物製劑的主題中討論的，這些化合物最初的創造方法效率極低，主要依賴於從自然過程中提取天然存在的物質。
從柳樹皮到阿斯匹靈：水楊苷的提取與應用
阿斯匹靈的天然前驅物水楊苷（salicin），正如我們之前所提及的，最初是從柳樹皮中發現並提取出來的。水楊苷最終會在體內轉化為水楊酸，這種物質能夠阻止前列腺素的產生，因此抑制疼痛、發燒和炎症反應。將水楊苷提取用於製藥涉及一個多步驟的過程，包括將樹皮磨碎、將化合物溶解在水或乙醇中、過濾掉不需要的不溶性物質如纖維素，以及幾輪結晶／沉澱以純化水楊苷。在1829年，法國化學家亨利·勒魯（Henri Leroux）從1．5公斤柳樹皮中成功分離出30克純淨的水楊苷。**1． 綠色化學與可持續性提取：** 現代藥物提取技術不斷尋求綠色化學與可持續性的發展，以減少環境影響。對於柳樹皮提取水楊酸的前驅物水楊苷，研究人員正積極探索新的方法，例如超臨界流體萃取（Supercritical Fluid Extraction， SFE）或微波輔助萃取（Microwave－Assisted Extraction， MAE）等，以降低傳統方法中所使用的溶劑量，並提高提取效率，減少廢棄物產生，同時達到更有效率的資源利用。
**2． 水楊酸衍生物與藥物開發：** 雖然水楊苷是水楊酸的前驅物，但目前藥物開發更傾向使用水楊酸的衍生物，如阿斯匹靈（Aspirin）和萘普生（Naproxen）等，這些衍生物具有更好的藥理特性，例如更強的藥效、更長的半衰期或更低的副作用等。藥物開發團隊不斷研究水楊酸的衍生物，尋找更安全有效，更適合特定疾病治療的新藥品。
從柳樹皮到阿司匹林：解熱鎮痛藥的發展歷程
這一過程雖然是藥學科學的一個重大里程碑，但對於商業用途而言，效率卻遠遠不夠。純粹的水楊苷會引起胃部不適等副作用，因此人們希望能夠改變其結構。在1850年代，另一位法國化學家查爾斯·格哈特（Charles Gerhardt）進行了化學實驗，試圖在水楊酸中加入乙醯基以形成乙醯水楊酸（ASA）。他的過程更像是一項實驗，並未產生穩定或純淨的物質，也從未進入商業市場。與此同時，利用鈉苯醇透過科爾比合成法來合成水楊酸，使得這一過程脫離了依賴自然提取柳樹樹皮的限制。1897年，德國化學家費利克斯·霍夫曼（Felix Hoffman）在拜耳公司發展出了一種可擴充套件的解決方案，以使用醋酸無水物將乙醯基新增到合成的水楊酸中，大規模生產出後來被市面稱為阿司匹林（Aspirin）的產品。此創新不僅推動了藥品合成技術的革命，更使阿司匹林在歷史上獲得了巨大的成功，其應用自此廣泛開展，不僅用於減輕疼痛和炎症，也被廣泛研究其潛在預防心血管疾病等多重效果。
阿斯匹靈生產的科技演進：從手工到自動化的製程革命
以阿斯匹靈為例，我們來看看小分子藥物製造的演變。畢竟，化學就是化學，因此在反應物和反應的整體要求上，製程大致上會保持不變。我們要關注的主要差異是促成這一過程的技術。在歷史上的拜耳工藝中，大部分操作都是手動進行。反應物（水楊酸和醋酸酐）以計量方式新增到大型玻璃或鐵容器中，並與催化劑（硫酸或磷酸）一起加熱至90攝氏度。接著，阿斯匹靈被溶解在水或乙醇中，然後手動冷卻、結晶和過濾，以獲得盡可能純淨的產品。為了乾燥晶體，他們使用烤箱或自然風乾。最初，阿斯匹靈是以粉末形式出售，但當轉換成片劑時，這種粉末與如澱粉等粘合劑混合後，再手動或者透過蒸汽驅動機器壓製成模具。品質控制僅限於視覺檢查或對少數批次進行測試。考慮到當時裝置的限制，每批產量相較於今天標準而言相當小，而且由於高度依賴人工操作，因此完成一批生產可能需要數小時甚至數天。隨著科技進步，如今阿斯匹靈生產已高度自動化，包括原料新增、反應控制、結晶分離、乾燥以及壓片等所有步驟均由電腦控制，大幅提升效率與準確性。例如，在反應器內部，可以精密監控溫度、壓力與攪拌速度等引數，並根據預設程式自動調整，以確保產品的一致性及穩定性。即時監測技術如線上質譜儀和紅外光譜儀也可即時追蹤反應過程，不僅提供反應進度和產物純度的資訊，也使操作人員能夠迅速調整引數並執行品質管控，有效減少傳統分析方法所需時間成本。
總之，自動化製程不僅降低了人工操作中的誤差，同時提升了生產效率並降低人力成本。而精準控制技術則能確保產品品質的一致性和穩定性，以滿足現代藥品生產對品質與安全性的嚴格要求。在可持續發展方面，新興的綠色化學理念也逐漸融入藥品製造流程，使其更具環保意識，例如透過最佳化原材料使用及減少有害副產品排放等措施來實現更高效且可持續的生產模式。
從傳統批次生產到智慧化藥品工廠：連續製造、AI 與微型化技術的革新
與此過程形成對比的是，我們現在將重點轉向當今高度自動化且技術先進的藥品工廠。如今，連續製造的概念正在迅速興起，以大幅提高產量和效率。為了實現連續製造，生產過程變得高度自動化。這種自動化有助於控制數量、溫度、反應速度以及其他人為錯誤的來源。例如，在阿司匹林的生產中，反應物可能會不斷地被加入到一種稱為“ plug flow reactor ”（插流反應器）的裝置中。在這個管道內，隨著反應物沿著管道的推進，反應生成的產品也隨之而來。插流反應器允許持續生產，因為它不斷接收反應物，而系統中的推進則創造出精確的時間間隔，以保證高轉化率。（轉化率指的是反應物實際接觸並形成產品的程度。）自動化系統精確地控制並計量催化劑和反應物的新增，以避免在化學濃度上出現任何人為錯誤。除了傳統的自動化系統外，如今藥廠正積極引入人工智慧 （AI） 技術，以更準確地控制生產流程。AI模型可以學習並預測各種引數，例如反應速率、產量、副產物生成等，並根據這些預測動態調整生產條件，如新增劑量和反應溫度，大幅提升生產效率、藥品品質及安全性。例如，AI能分析藥品生產過程中的大量資料，識別傳統方法難以發現的最佳生產引數，自動調整以提升產品良率和一致性。
在藥品生產領域掀起革命性的微型化技術也值得關注。這項技術能夠將傳統化學反應裝置縮小至微米甚至奈米尺度，在微型反應器中進行藥品合成，使得我們能夠實現更高效益、更精確控制、更低能耗以及更安全的生產環境。而且結合人工智慧後，可以根據個體特徵定製個性化藥物方案，提高治療效果。因此，不僅是連續製造在改變我們對醫療製造流程的理解，更有AI驅動與微型技術共同塑造未來醫療的新局面。
從傳統工藝到智慧製造：阿斯匹靈生產的革新之旅
在初步反應之後，這些晶體會進入多台先進機器，讓早期的拜耳化學家們羨慕不已。與其依賴手動過濾和純化，大型系統能夠有效地從之前產生的雜質漿液中過濾出阿斯匹靈，並將其送入持續冷卻和結晶的工序，接著再進入離心機，以進一步分離結晶的阿斯匹靈與其他混合物。隨後，這些晶體會在流動空氣下或透過懸浮於熱空氣中的系統乾燥，而這些系統也會持續監控熱量和濕度。在現代工廠中，這些機器通常是相互連線的，以實現自動化連續製造，並可以利用內建工具如線上光譜儀自動測試品質控制。這些線上光譜儀對樣本照射光線，收集有關其吸收、折射或散射的資料，再透過預先定義的模型來自動測試和監控純度、濃度或其他指標的偏差。自動化的壓片機每分鐘可製造數千顆藥片，並使用細霧噴塗技術在滾筒中包裹藥片，以幫助吞服這種藥物。如此先進且高度自動化的製程，不僅提升了生產效率，也為綠色製藥與永續發展奠定了基礎，在符合環保要求之餘，同時確保產品的一致性及高品質。此類工業 4．0 智慧製造技術，使得整個生產流程更具智慧性及彈性，有助於快速響應市場需求變化，更加符合當今醫藥行業對創新與效率的不斷追求。
正如我們所見，藥物及其製造歷史上發生了許多變化。隨著時間推移，我們學會了：消耗柳樹皮以獲取其含有的水楊苷，這對痛楚和炎症有所幫助;從柳樹皮中提取水楊苷;化學合成身體轉換水楊苷所需的水楊酸;有效地將分子（即水楊酸）與乙醯基修飾，以減輕副作用;自動化幾乎整個過程，以供應全球需求的阿斯匹靈。
小型藥物製造的創新驅動力：持續製造與數位孿生
在這個案例研究中，我們也看到小型藥物製造中持續製造原則的興起，這種原則強調自動化以及流程中的持續流動。這使得整個過程變得更加高效，並對提高產量產生了重大影響。在一個以高處方藥價格為主導的醫療系統中，越來越重要的是專注於提升效率和供應，以幫助降低所有人的成本。在我的下一篇文章中，我將轉向生物製劑，深入探討另一個案例研究，以展示其開發中的關鍵原則。未來的文章我將深入探索小分子藥物及其他生物技術領域內的創新趨勢。除了提到的持續製造外，小型藥物製造正積極引入“數字孿生”技術。這項技術使用數位模型模擬實際藥物生產流程，從而最佳化生產效率、降低成本並提高產品品質。具體來說，數字孿生技術可以：
* **預測生產問題：**模擬各種引數變化，以預測潛在的生產問題，例如裝置故障或原料品質不穩定。
* **最佳化生產流程：**透過模擬不同的生產條件，找到最佳的生產流程，提高藥物的產量和品質。
* **減少臨床試驗時間：**利用虛擬試驗來驗證不同的製藥配方，以縮短臨床試驗所需時間。
面對當前日益增加的市場需求與成本壓力，我們必須不斷探索新的解決方案和創新模式，以推動整個行業向更高效、更可持續發展邁進。
參考來源
小分子藥物傳遞與製劑的創新 - OUTLOOK 科技發展觀測平台
科技議題 · 一、前言在過去的近一個世紀中，小分子藥物以其多種優勢成為治療藥物中不可或缺的一部分。然而，小分子藥物在體內的遞送一直以來都面臨著一系列挑戰，這些挑戰包括：
來源： OUTLOOK 科技發展觀測平台創新藥物新趨勢:次世代應用與發展(12/4)
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來源： Shionogi Inc.
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